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免疫治疗:未来肿瘤治疗的希望

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去年轰轰烈烈的“魏则西”事件,使整个免疫细胞治疗(属于免疫治疗其中的一种)行业都连带受到打击。那么,我们究竟应该如何看待这类抗癌新技术?

特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗
一般的化疗药物都有其相应的适应症,传统的化疗药多以组织类型来区分,化学和抗体靶向药则以是否具有可识别的靶标为选择标准,突破了组织学分类。非特异性免疫治疗从理论讲上具有相当的广谱性,如NK和NKT治疗;特异性治疗则是一种细胞靶向,与肿瘤特定的靶标分子有关,如特异性T细胞治疗和人工的CART细胞治疗。特异性免疫治疗是一种超理想状态,但多数类型的肿瘤都没有特异性抗原,所以靶标就无从谈起。非特异性治疗则是广泛激活非特异效应细胞发挥广谱抗肿瘤的理念,其抗肿瘤效应更具有普遍性。如NK细胞和NKT的过继回输治疗,具有广谱抗肿瘤效果的细菌提取物等。

免疫细胞治疗有效吗?
这是很多患者甚至医生都会问的问题,基本逻辑会告诉我们答案。如果免疫系统发育不全(儿童)衰老(老年人)或免疫系统缺陷(艾滋病患者),肿瘤的发生率显著高于正常人。因此,增强免疫则能够抵抗肿瘤是毫无疑问的。日本的临床研究表明,第一代免疫细胞治疗(LAK)对多种可评价的中晚期肿瘤患者的疗效达到30%。近期的美国的临床研究表明,采用PD1抗体阻断T细胞上的抑制性信号分子,对肺癌和黑色素瘤的治疗有效率也达到30%。相信新一代的免疫细胞治疗技术的提升和免疫治疗的综合应用,可能会彻底改观肿瘤治疗的现状。

免疫细胞治疗取得良好效果的关键因素
任何一种治疗方法的有效性都取决于治疗医生的判断与决定,和对药物和技术运用的准确性,患者疾病的性质和进度。要达到好治疗效果,有几个重要的决定因素。
1.患者病情的进展程度
最直接的是患者体内肿瘤细胞数量(瘤负荷),瘤负荷越小,免疫治疗的疗效越好。传统的手术和放射治疗是急先锋,能迅速解除瘤负荷,减轻了后续治疗的压力。对症的化疗方案,特别是靶向治疗,如果对症且患者耐受性良好,则能起到中军的作用,对于进一步杀灭物理方法不能触及的潜在转移灶部位瘤细胞具有重要意义,同时化疗也可以清除长期高瘤负荷转化的免疫抑制性细胞。这些治疗手段都能起到降低瘤负荷的作用,为下一步的免疫治疗创造了机会。
2.恶性程度
免疫细胞治疗起效相对缓慢,有些恶性程度极高的患者或者比较晚期的患者,其病情增长速度远超过治疗用的免疫细胞治疗的起效速度,此时免疫治疗效果不甚明显。再比如患者手术或放化疗结束后没有及时应用免疫治疗,等到肿瘤又复发甚至出现了新的症状,再使用免疫治疗的效果就大打折扣了。
3.免疫细胞的质量与数量
抗肿瘤免疫细胞种类很多,不同的细胞抗肿瘤机理和能力都有差别,使用的细胞数量也非常关键。受限于细胞扩增的技术和成本,目前评判免疫细胞治疗质量的一大问题是细胞用量多有不足。
4.治疗疗程的设计
免疫细胞有寿命,肿瘤有不同的增长速度,不同的患者需要不同的疗程设计才能收到好的治疗效果。并非一种治疗方案就能满足所有的患者的治疗,必须做到个体化差别。
5.研究型医生的作用
要对以上情况作出清晰和有逻辑的判断,就需要有免疫学研究背景的医生来综合分析,在最恰当的时机给予最恰当的治疗,免疫细胞治疗的疗效才能充分展示。免疫细胞治疗在肿瘤系统治疗中是殿后部队,专管收拾残病败将。如果是一个晚期肿瘤患者,医生派免疫治疗当先锋,显然它的能力是不够的。如果这个患者还有手术或者放化疗可以解决大部分肿瘤负荷,之后立即采用免疫治疗,它就能发挥大作用了。所以,使用的时间点也是关键因素。

免疫细胞治疗的其他作用
随着免疫细胞治疗案例的累积,我们意外地发现许多奇特的现象,如某些老年患者白发变黑,皮肤色素沉着变浅,手脚角质层变软,女性患者会发现自己的皮肤变得红嫩,有白癜风或者皮肤病病史的患者在持续接受免疫细胞回输后症状减轻等现象——这是为什么呢?
其实是免疫细胞的营养作用引起的抗衰老的变化。
免疫系统是人体的保护系统,它还有营养和抗衰老的作用吗?是的。免疫细胞在体内会随着血管和淋巴管在全身流动,到达各个器官组织。免疫细胞活化后产生各种丰富的细胞因子和生长因子,如表皮生长因子,神经生长因子,血小板衍生生长因子,还能产生某些神经细胞才产生的多肽激素,是多种神经递质的重要来源,这些因子不仅能激活免疫细胞,维持免疫细胞的生长,它们还会随血流到达全身,对其他组织和细胞起到营养作用。所以,定期回输一定数量的活化免疫细胞起到抗衰老作用就不奇怪了。

免疫细胞治疗有副作用吗?
传统的治疗方法都有较多的副作用,如果免疫细胞治疗控制不当也会出现副作用。如当前正在临床试验阶段的CART细胞治疗,CART在体内被激活后可在大量增殖的同时释放海量细胞因子,易引起细胞因子风暴,造成多脏器的免疫损伤。目前采用的免疫细胞过继回输,则是在体外将免疫细胞活化扩增后再给患者进行体内回输,一般仅在回输后的数小时内,出现发热、发冷、头晕等症状。这些是由于体外活化的细胞在短时间内还会分泌一定量的细胞因子,这些细胞因子会引发短暂的免疫效应。但体外活化的细胞进入体内后失去了丰富的营养因子,不会再进一步扩增并产生大量细胞因子,因此一般不会造成免疫损伤。

自体细胞免疫治疗VS异体细胞免疫治疗
自体免疫细胞治疗是通过将患者的免疫细胞激活来达到抗肿瘤的目的,异体免疫细胞治疗则是采用他人的免疫细胞来给患者治疗肿瘤。一般来讲,同种异体的免疫细胞的抗肿瘤作用要强于自体的免疫细胞。这在骨髓移植治疗白血病中是很确切的结论,同种异体骨髓移植的患者复发率要显著低于自体骨髓移植的患者,这与移植物中大量的同种异体免疫细胞有很大关系。
晚期肿瘤患者或者是复发肿瘤的患者,免疫系统被肿瘤长期压制,多数免疫细胞都转为抑制性免疫细胞,无力对抗肿瘤。即便是将患者的免疫细胞进行体外扩增,也难以在短时间内恢复它们的抗肿瘤能力。早期的肿瘤患者免疫系统尚未被肿瘤过度压制,如果能将病灶解除,经过一段时间的自我休养,患者的抗肿瘤免疫能力能够得到恢复,这种情况下,采用患者自体的免疫细胞体外扩增回输也会起到较好的治疗效果。

异体免疫细胞治疗要哪些注意问题?
异体免疫细胞治疗的重点是对供体细胞进行严格生物安全检测,避免供体血液携带HBV,HCV,HIV,梅毒等传染性病原生物。同时对患者免疫状态要有准确评估,以免患者自身免疫力过度低下而出现GVHD(移植物抗宿主反应)症状。

免疫细胞治疗靠谱吗?
免疫细胞抗肿瘤治疗自1985年公开报道以来,已有近30年的历史,这是一种不断发展和不断成熟的复杂医疗技术,与理论突破、技术进步、材料的发展密切相关,与复杂外科手术的发展很相似。近几年,免疫学理论和技术的不断突破(如NKT直接抗肿瘤效应的发现,CART技术的发明,去免疫抑制理论的提出),医学界对肿瘤治疗理念的改观(长期带瘤生存的认同),使得免疫治疗在肿瘤治疗中的疗效不断提升,免疫治疗的地位越来越受到重视。
但2016年中的“魏则西”事件,使国内的免疫细胞治疗行业受到打击。虽然该事件真正该批判的是无良医院虚假夸大宣传了免疫细胞治疗的效果,并借以敛财,但不可否认,免疫疗法还处在不断发展和完善之中。

免疫疗法依然是未来肿瘤治疗的希望
无论免疫疗法遇到怎样的困境,但正如自媒体“生物探索”所说的那样:“免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代。无论是科研界,还是商业界,都丝毫没有掩饰对这一领域的热情。2016年,Cell杂志公布的年度十大最佳论文中,免疫疗法占两席。事实上,这两项成果只是去年癌症免疫疗法重要突破进展中的‘冰山一角’。”
当然,不可否认,这类新兴疗法的可及性和可承受性仍是需要思考的问题。“高冷”的价格是很多患者不得不面对的难题。但随着医学科学的快速发展,免疫疗法的未来应该是光明的,也希望能够早日给患者带来福音。

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