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技术全面升级时代艾滋病治愈有望?

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如果提问什么疾病比癌症更可怕,大多数人的答案可能都是艾滋病。这种疾病不仅会在心理和生理上折磨患者直到死亡,还有传染性,让人避之不及。这种恐怖的疾病有希望被攻克吗?

HIV在空气中很快就会死亡,但是一旦进入人体,就会变成打不死的小强。我们想尽各种方法,但HIV总有漏网之鱼,它们耐心地蛰伏在细胞中,等到时机成熟了再开始大肆繁殖,重新扰乱我们的免疫系统。一旦HIV携带者艾滋病发,免疫系统就会开始紊乱,直到全面崩盘。艾滋病患者因为失去免疫系统的保护,所以更容易发生感染,小到普通感染,大到肺部感染等等,而且难以治疗。除此以外,艾滋病患者因为长期有炎症,所以比其他人更早衰老。
据报道,2015年,全球有3670万人感染HIV,110万人死于艾滋病。2014年,在129个低收入和中等收入的国家,有150万人接受了艾滋病检测。全世界有1700万人正在接受抗逆转录病毒药物治疗。刊登在《柳叶刀》上的研究报告指出,过去10年里全世界因HIV/AIDS死亡的人数已经开始稳步下滑,但HIV的新发感染率却并未下降。在对抗艾滋的战役中,我们尚需努力。希望有朝一日,能够有疫苗可以预
防感染,有药物可以歼灭病毒。

新技术打造抗艾基因
尽管自从上个世纪80年代以来,抗逆转录病毒药物治疗和控制HIV的效果已取得重大进展,但是仍然无法治愈这种病毒感染,而且每年有上百万新增的HIV感染者。一旦这种病毒侵入病人的免疫系统,它就能够无限期地隐藏在病人细胞自身的DNA中,而当前的技术不可能完全检测到或摧毁掉它。因此,病人在一生当中必需持续服用抗逆转录病毒药物,否则病毒就会反扑。
虽然大多数人在HIV面前不堪一击,但有的幸运儿体内的免疫细胞天生就能够抵抗HIV感染,这让科学家对治疗艾滋病获得了灵感。他们希望有朝一日对HIV病人的免疫系统进行基因编辑。
对这些幸运儿进行大量的基因组测序后,科学家就能够发现到底是什么基因突变起到了关键作用。但是这个过程会非常复杂和艰辛,因为可能有大量基因参与其中:其中一些基因控制这种病毒侵入免疫细胞的能力,其他的基因控制这种病毒如何诱导宿主细胞表达它的基因。长期以来,还没有太好的方法来测试到底哪些基因突变让人的初始T细胞(一种免疫细胞)对HIV产生抵抗性。
现在,加州大学旧金山分校的微生物学与免疫学家,用一种新的CRISPR技术(一种更快更准确的基因编辑技术)对自愿者捐赠的T细胞进行了各式各样的基因编辑,然后让这些改造过的T细胞接触HIV,之后再进行筛选,看看到底是哪种基因改造让T细胞抵御HIV感染。结果发现,当CXCR4或CCR5基因被关闭后,就能够成功阻断HIV对T细胞的感染。希望这种高效的基因编辑方式能够在以后用于治疗HIV感染和其他类型的传染病中。

小个头大威力的纳米药
现在对HIV携带者或者艾滋病患者的治疗需要患者长期坚持每天口服大量抗逆转录病毒药物,如鸡尾酒疗法,而很多因素,如忘记带药、身体不适等都有可能打扰到患者的服药情况,所以很多患者对鸡尾酒疗法的依从性并不高。
最近对HIV病人群体进行的调查显示,如果疗效不错的话,病人愿意选择更为方便的纳米药物。因此英国利物浦大学的研究人员着重研究新型口服治疗药物,想要借助Solid Drug Nanoparticle(SDN,固体纳米粒子药物)技术提高机体对药物的吸收,这样既可以减少患者服药剂量,又
可以节省医疗预算,治疗更多的病人。
到目前为止,临床上除了仍然没有可以用于HIV治疗的口服纳米药物,常规的HIV儿童专用药物的效果也不明显。因此,研究人员分析了一个儿童药物配方,借助新开发的纳米医学筛选方法,找到了一种新型水溶纳米治疗方法,这样就可以在儿童药物中不再使用酒精作为溶剂。这项研究目前正在进行临床试验。
研究者认为,纳米技术有望克服目前抗逆转录病毒治疗面临的一些障碍,包括如何能够让患者少吞服一些药丸但达到同样的疗效,还有为HIV患儿找到更好的药物配方。

多功能抗体为疫苗铺路
从HIV研究中,我们发现,大约1%的HIV感染者会产生能够抵抗多个HIV毒株的抗体。也就是说,这些抗体(被称作广泛中和抗体,bnAbs)不仅能抵抗感染者体内自身携带的HIV毒株,而且也能够抵抗在全世界传播的其他HIV亚型。在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员发现了导致人体形成广泛中和抗体的因素,因而开辟了研发HIV疫苗的新途径。HIV表面上的一种结构很少发生变化,且在不同HIV毒株表面都存在,像是一种标志。这种结构被称作“突起”,

而bnAbs正是和突起结合,所以能够寻找到多个HIV毒株。而由于HIV亚型多,变异快,所以很难研发疫苗,而现在可以从这个bnAbs着手。目前,研究者还在观察,病毒载量、病毒多样性和感染持续时间对bnAbs产生的影响,并喜欢据此设计出有效的疫苗。

吃药能预防HIV感染
英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)已发布了一份有关HIV复方药Truvada的数据回顾。根据已获得的数据,Truvada在降低高危群体中感染HIV风险方面具有显著的临床效果,也就是说能够帮助高危人群预防感染HIV。高危未感染成人群包括:男男性行为者(MSM)、HIV高风险的异性性行为者、HIV单阳伴侣中的HIV阴性者、静脉药瘾者。Truvada(恩曲他滨200mg/替诺福韦酯245mg,FTC/TDF,每日口服一次)是一款二合一抗HIV复方药,于2016年8月获欧盟批准联合安全性行为措施(如避孕套),降低高危未感染成人群体通过性行为感染HIV-1的风险,即所谓的HIV暴露前预防性治疗(PrEP)。之后,英国又批准,Truvada成为欧洲首个获批用于暴露前预防(PrEP)的抗逆转录病毒药物。暴露前预防(PrEP)是通过预先服用抗逆转录病毒药物来保护未被感染的阴性人群免于感染HIV的一项策略措施。可能反复暴露于HIV的人群,可通过预先服用ARV来降低HIV感染的风险。研究表明,遵医嘱按时按量服用暴露前预防性药物,能够非常有效地预防HIV通过无保护的性行为传播。

找到HIV的藏身之所
患者体内活跃的HIV能够被发现和杀死,但是个别隐藏在机体细胞中休眠的HIV却能够躲过一劫,等到风平浪静后再醒过来作乱,因此HIV感染难以治愈。加拿大蒙特利尔大学医院研究中心的研究人员对进行抗逆转录病毒治疗的HIV患者研究后,开发了一种新型技术,该技术能够鉴别出隐藏了HIV的细胞。这项技术能够“唤醒”病毒,并且在病毒载量极低水平下(一百万个细胞中仅有一个)找出隐藏病毒的细胞。这就达到了一种前所未有的准确度,同时该研究也为实时监测HIV阳性患者以及开发新型个体化疗法提供了一定帮助。
抗逆转录病毒治疗能够减少病毒,但是无法根除细胞和组织中的HIV病毒库。病毒库中持续存在的病毒大多会在CD4+T淋巴细胞中生存并且复制,当抗逆转录病毒药物成功控制感染个体机体的HIV病毒载量,并且抑制感染个体进展为AIDS时,一些病毒会持续在感染者机体中存活数年,如果患者停止了疗法,隐藏的HIV就会被再度激活。

因为CD4+T淋巴细胞具有高度可变性,为了开发新型靶向性的疗法来消除这些残留的感染细胞,研究者们就需要准确知道病毒到底隐藏在CD4+T淋巴细胞的哪些位置。这次研究就揭开了HIV的藏身之所,这样一来研究者就能够鉴别出隐藏HIV的细胞并且对这些细胞定位,随后再检测药物对
HIV的作用效果。一旦病毒隐藏的场所被发现,研究者就能够利用一种“激活并杀死(shock and kill)”的策略来分两个阶段消除HIV,先将HIV从休眠状态唤醒过来,接着病毒就会被免疫系统或靶向药物发现,并被消灭。

测定HIV药物耐受性
据世界卫生组织数据显示,一旦HIV药物耐受性增长,就会抵消抗逆转录病毒药物的效果;因此检测患者体内HIV的耐受性是确保患者可以接受有效治疗的关键,同时对于有效管理抗逆转录病毒药物的耐受性也是非常重要的。
然而,目前市场上几乎没有专门针对HIV药物耐受性突变的基因遗传性测序技术,唯一的商业化测序技术还要追溯到21世纪早些时候,这种名为TrueGene的测序技术基于桑格测序法,不仅十分昂贵,且需要1~2周才能够出结果的测序方法,其检测HIV药物耐受性突变的敏感性又较低,作用实在不大。
现在,来自Vela Diagnostics公司的研究者就像填补这片空白。他们开发出了测定HIV药物耐受性突变的新一代测序技术——Sentosa SQ HIV-1。与桑格测序法相比较,新开发的Sentosa技术达到了空前的检测敏感性,可以检测出100%的蛋白水解酶基因药物耐受性突变,而之前的TruGene技术的检测敏感性仅为90.45%;同时Sentosa技术还能够检测出98.16%的反转录酶基因药物耐受性突变,而TruGene技术的检测敏感性则为74.48%;总的来讲,Sentosa技术可以检测出TruGene无法检出的130个药物耐受性突变;而TruGene技术仅能够发现Sentosa缺失的8个药物耐受性突变。

相比TruGene技术而言,Sentosa技术的另一个优势是可以在2.5天内报告结果,这样就可以使患者尽快接受下一步的治疗,同时该技术还可以在HIV的整合酶基因上检测出药物耐受性突变,HIV的整合酶基因是美国研究者越来越关注的一种重要的药物靶点。

能杀死HIV的特殊细胞
一种在治疗癌症中取得不错效果的免疫疗法也可能能够被用来抵抗HIV。美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所最近发现的抗体能够产生一种特定类型的细胞(CAR-T),而利用CAR-T细胞能杀死被HIV感染的细胞。
简单来说,CAR-T细胞能对T细胞(免疫细胞)进行基因改造,使得在它们能够寻找到和杀死含有病毒或肿瘤蛋白的特异性细胞。在基因免疫疗法抵抗癌症这个课题中,CAR-T细胞是焦点。现在,它们将被用于研究治疗HIV感染的方法中。
尽管人体的免疫系统起初确实能对HIV做出反应并攻击它们,但是由于HIV能够潜藏在不同的T细胞中和快速地复制,所以免疫系统的攻击能力会逐渐变弱,最终丧失殆尽。免疫系统还会因此遭到破坏,从而让人体容易遭受一系列感染和疾病。科学家们一直在寻找增强免疫系统抵抗HIV的方法,如今CAR-T可能就是能抵抗HIV的武器。

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